Biosimilars

De oorsprong van biosimilars

Gebaseerd op interviews met Steffen Thirstrup & Thomas Dörner

De ontwikkeling van biologicals en aansluitend daarop van biosimilars begon met een groeihormoon. Dit hypofyse-eiwit kon tot de jaren tachtig alleen uit de hersenen van kadavers gehaald worden. De ontwikkeling van nieuwe, op cellen gebaseerde DNA-technologieën maakte het mogelijk om grote hoeveelheden recombinant groeihormoon te produceren.1 Zodoende kwam dit groeihormoon beschikbaar voor een bredere groep patiënten.

Genotropin® is een recombinante vorm van het natuurlijke menselijke groeihormoon, ook wel somatropine genoemd, en heeft dezelfde molecuulstructuur. Genotropin® wordt onder andere gebruikt voor de behandeling van kinderen met een groeiachterstand als gevolg van onvoldoende productie van het eigen groeihormoon.

OmnitropeTM is goedgekeurd voor de langetermijnbehandeling van kinderen met een groeistoornis die het gevolg is van een onvoldoende secretie van endogeen groeihormoon, en voor de langdurige vervangingstherapie bij volwassenen met groeihormoondeficiëntie als gevolg van een hypothalamus- of hypofyse-aandoening of met een groeiachterstand tijdens de kindertijd.

OmnitropeTM lijkt sterk op het recombinante groeihormoon Genotropin®. Omdat het productieproces van Omnitrope niet identiek was aan dat van het referentiegeneesmiddel, beschikte de Europese Geneesmiddelenautoriteit (EMA) niet over de juridische hulpmiddelen om het geneesmiddel goed te keuren.1

Steffen Thirstrup, voormalig lid van het Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) van EMA en de huidige directeur bij NDA Advisory Services, heeft vanaf het begin de ontwikkeling van biosimilars gevolgd. Hij herinnert zich duidelijk de situatie met Omnitrope: “In 2001 werd Omnitrope voor het eerst gepresenteerd aan de Europese autoriteiten. Op dat moment was er nog geen Europese regelgeving voor het produceren van biosimilars. De ontwikkeling van Omnitrope heeft hiertoe de aanzet gegeven.”

 
“Uiteindelijk zullen patiënten hiervan profiteren”, stelt Steffen Thirstrup. “Waarschijnlijk zullen door concurrentie en de daaruit voortvloeiende innovatie toekomstige patiënten een behandeling krijgen met een verbeterde werkzaamheid of minder bijwerkingen, en zullen ze betere medicijnen krijgen.”

 

EMA en biosimilars

Volgens EMA is een biosimilar een biologisch geneesmiddel dat sterk lijkt op een ander reeds goedgekeurd biologisch geneesmiddel, het referentiegeneesmiddel.

EMA was wereldwijd de eerste gezondheidszorgautoriteit die een beleid en een wettelijk kader voor de goedkeuring van biosimilars opstelde.

EMA heeft in 2005 de eerste richtlijn over biosimilars gepubliceerd. Een jaar later werd Omnitrope goedgekeurd, dat daarmee de eerste wereldwijd goedgekeurde biosimilar was.

In combinatie met de opgestelde regelgeving werden richtlijnen opgesteld voor de producenten van biosimilar. Deze richtlijnen werden verstrekt om ervoor te zorgen dat de producten een hoge kwaliteit zouden hebben, en om te voldoen aan de EMA-voorschriften.

Biosimilars: kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid

Om ervoor te zorgen dat een biosimilar wordt goedgekeurd door EMA, moeten fabrikanten zich houden aan een reeks voorschriften.2

Biosimilars zijn goedgekeurd door EMA volgens dezelfde normen van farmaceutische kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid die gelden voor alle biologicals.2

Om aan te tonen dat een biosimilar wat betreft kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid vergelijkbaar is met het referentiegeneesmiddel, zijn vergelijkingsstudies nodig.

Multiple drug classes – some with fights

Since then, more than 30 biosimilars belonging to various drug classes have been approved by EMA. 

Biosimilars of hematopoietic factors, including biosimilars of Epo and of granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF), became available in 2007 and 2008. Both are used, among other indications, for supportive care in cancer patients. 

The entrance of the monoclonal antibodies in 2013, led by biosimilars of infliximab, marked a huge step in the short history of biosimilars. The approval of these TNFα-inhibitors in 2013 was a landmark decision showing that the biosimilar concept could also be applied to very complex molecules. 

The monoclonal antibodies have received more attention than any other biosimilar drug class and led to multiple discussions among specialists and authorities. Extrapolation of indications from rheumatoid arthritis addressed in the clinical development program, to also include inflammatory bowel disease was too much for the academic societies, and the European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) blatantly disagreed. 

Not only extrapolation, but also the issue of substitution was a hot topic. Could a chronic patient be switched from a biologic to a biosimilar, like it’s done with generics?

‘ECCO were extremely critical towards biosimilars back in 2013. However, thorough information about approval procedures and underlying evidence for similarity and a constructive dialogue between regulative authorities and scientific bodies have declined this resistance,’ Steffen Thirstrup says.
 
‘Today, a broader acceptance is reached both among gastroenterologists and rheumatologists, that biosimilars are just like their biologic originators, neither worse nor better.’
 
IMAGES AND TABLES MISSING BELOW

Tijdlijn voor EMA-goedkeuring van biosimilars per geneesmiddelenklasse.

De biosimilars van monoklonale antilichamen hebben meer aandacht gekregen dan enig andere klasse van biosimilars. Door deze farmaceutische groep werd de mogelijkheid van extrapolatie van gegevens uitvoerig besproken. Extrapolatie is een wetenschappelijk en regelgevend beginsel dat verwijst naar de goedkeuring van een biosimilar voor gebruik bij een indicatie die is gedocumenteerd voor het referentieproduct zonder dat het is onderzocht in een vergelijkend klinisch onderzoek met een biosimilar. Het principe van extrapolatie heeft geleid tot meerdere discussies tussen specialisten en autoriteiten. Het vormde destijds een uitdaging voor de European Crohn´s and Colitis Organisation (ECCO), die op dat moment het nog niet eens was over het concept van extrapolatie.6
 

Naast extrapolatie was ook switchen een hot topic. Zou een chronische patiënt verantwoord geswitcht kunnen worden van een biologisch referentieproduct naar een biosimilar, zoals dat al langer praktijk is met generieke geneesmiddelen?

“ECCO stond in 2013 uiterst kritisch tegenover biosimilars”, vertelt Steffen Thirstrup. “Uitgebreide informatie over goedkeuringsprocedures en onderliggende bewijzen voor gelijkenis en een constructieve dialoog tussen regelgevende autoriteiten en wetenschappelijke verenigingen hebben ervoor gezorgd dat dit verzet verdween.”

“Tegenwoordig is er een groot draagvlak, zowel onder gastro-enterologen als reumatologen. Biosimilars zijn vergelijkbaar met hun biologische referentiegeneesmiddelen: niet slechter en ook niet beter.”
 
In 2017 heeft ECCO een nieuwe verklaring gepubliceerd in Journal of Crohn’s and Colitis, die positief was over biosimilars, met name CT-P13.7
 

Tabel 1. Biosimilars in de vorm van monoklonale antilichamen die zijn goedgekeurd door EMA.

 

Tabel 2. Biosimilars, alleen niet-monoklonale antilichamen, die zijn goedgekeurd door EMA.

Biosimilars in de pijplijn

Patiënten met kanker zijn een belangrijk groep die kunnen profiteren van de kansen die biosimilars bieden. Biosimilars zijn reeds beschikbaar voor de behandeling van non-Hodgkin lymfoom en chronische B-cel lymfatische leukemie in de vorm van biosimilars van rituximab, een monoklonaal antilichaam gericht tegen CD20.4

“Als we kijken naar biologicals die in de komende tien jaar uit patent gaan, dan domineren biosimilars”, zegt Steffen Thirstrup.

Drie biosimilars van trastuzumab, een monoklonaal antilichaam tegen het HER2-eiwit, zijn onlangs door EMA goedgekeurd voor de behandeling van HER2-positief borstkanker en maagkanker. Zeer recent werd een biosimilar van bevacizumab, een monoklonaal antilichaam tegen de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), goedgekeurd door EMA voor toepassing bij patiënten met gemetastaseerde of gevorderde vormen van verschillende maligniteiten.4

Ook patiënten met colorectaal carcinoom kunnen binnenkort toegang krijgen tot biosimilars, aangezien een biosimilar van de biological panitumumab momenteel in ontwikkeling is.8

“Nu komt er een dialoog met de oncologen”, voorspelt Steffen Thirstrup. “De discussie over mogelijk switchen naar biosimilars zal enigszins verschillen voor patiënten met kanker, omdat de behandeling vaak in cycli wordt gegeven. Wordt de volgende cyclus beschouwd als een nieuwe behandeling of als een voortzetting van de vorige behandelcyclus?”

 

Meer informatie

Toegankelijkheid en een duurzaam gezondheidszorgsysteemMet de komst van biosimilars krijgen meer patiënten in heel Europa toegang tot geavanceerde geneesmiddelen en kan er eerder toegang worden verkregen in de loop van de ziekte. Daarnaast kunnen met het beschikbaar komen van biosimilars patiënten vaak in een eerder stadium van hun aandoening behandeld worden. 


Biosimilars:  het perspectief van de gebruikersHoewel sommige gebruikers soms vragen hebben, worden biosimilars steeds vaker toegepast.

Meer ontdekken

Referenties

1. Saenger P. Ten years of biosimilar recombinant human growth hormone in Europe. Drug Des Devel Ther. 2017 May 16;11:1505-1507. Hier beschikbaar

2. EMA. Guideline for similar biological medicinal products. Hier  beschikbaar 

3. Schiestl M, Zabransky M, Sörgel F. Ten years of biosimilars in Europe: development and evolution of the regulatory pathways. Drug Des Devel Ther. 2017 May 16;11:1509-1515. Hier beschikbaar 

4. EMA. Biosimilar medicines. Hier beschikbaar 

5. Schulze-Koops H, Skapenko A. Biosimilars in rheumatology: A review of the evidence and their place in the treatment algorithm. Rheumatology (Oxford). 2017 Aug 1;56(suppl_4):iv30-iv48. Hier beschikbaar 

6. Danese S, Gomollon F; Governing Board and Operational Board of ECCO. ECCO position statement: the use of biosimilar medicines in the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). J Crohns Colitis. 2013 Aug;7(7):586-9. Hier beschikbaar

7. Danese S, Fiorino G, Raine T et al. ECCO Position Statement on the Use of Biosimilars for Inflammatory Bowel Disease-An Update. J Crohns Colitis. 2017 Jan;11(1):26-34. Hier beschikbaar 

8. Biosimilar News. A biosimilar manufacturer: BioXpress Therapeutics SA. April 27, 2012. Hier beschikbaar