Geneesmiddelenresistentie

Het overwinnen van weerstand tegen kanker - het oplossen van honderden puzzels

Gebaseerd op een interview met Dr. Justin Gainor van het Massachusetts General Hospital in Boston
Geneesmiddelenresistentie is een uitdaging voor alle kankertypes en behandelingsmodaliteiten - van systemische behandelingen zoals chemotherapie, gerichte therapieën en immunotherapie. De onderliggende mechanismen die de resistentie sturen verschillen echter in verschillende behandelingsmodaliteiten. In de afgelopen jaren hebben onderzoekers veel geleerd over de verschillende resistentiemechanismen bij kanker. Het is echter buitengewoon complex en we hebben zojuist het topje van de ijsberg gezien, zegt Dr. Justin Gainor van het Massachusetts General Hospital in Boston.
 
"Wanneer men een selectieve druk toepast, zullen tumorcellen zich aanpassen. Het is de aard van evolutie. De manier waarop de kankercellen zich aanpassen, zal verschillen, afhankelijk van of de toegepaste selectieve druk chemotherapie, gerichte therapie of immunotherapie is - maar ze zullen zich desondanks aanpassen, "zegt hij.
 
Kanker is niet zomaar een ziekte. Er zijn honderden verschillende kankerziekten gebaseerd op het genetisch profiel van de individuele tumor.

Bij het beschrijven van resistentiemechanismen bij kanker, lag de nadruk vooral op resistentie tegen gerichte therapieën in plaats van chemotherapie, en bijgevolg is meer kennis opgebouwd rond de mechanismen van resistentie tegen gerichte therapieën, hoewel chemotherapie veel langer beschikbaar is geweest. Bovendien zijn beschrijvingen van resistentie tegen gerichte therapieën traditioneel gericht op on target in plaats van off-target resistentiemechanismen:

"Als je een kankerpatiënt behandelt met een zeer selectieve therapie en de tumor resistent wordt, is de natuurlijke eerste stap bij het zoeken naar een verklaring om te zien of de patiënt extra genetische veranderingen heeft ontwikkeld in het medicijndoel, wat on-target mutatie wordt genoemd. Maar het is ook belangrijk om meer te weten te komen over de off-target resistentiemechanismen die geen betrekking hebben op het doel-oncogeen - bijvoorbeeld andere routes die opwaarts worden gereguleerd, geslachtswisselingen, enz., "Legt Justin Gainor uit.

Begrijpen welke mechanismen van resistentie erbij betrokken zijn, hoe weerstand evolueert, en hoe je die weerstand het best kunt bestrijden met de juiste behandeling, is niet slechts een kwestie van het oplossen van een complexe puzzel. Het lost honderden puzzels op.

Het topje van de ijsberg

Hoewel kennis over resistentiemechanismen bij kanker enorm is gegroeid, hebben we nog steeds slechts het topje van de ijsberg gezien - naarmate we nieuwe en betere therapieën ontwikkelen, zal de reikwijdte van resistentie gaan veranderen, en daar moeten we ons aan aanpassen, stelt Justin Gainor.
"Een voorbeeld is immunotherapie, een nieuwe behandeloptie bij verschillende kankertypes. De resistentiemechanismen lijken hier nog complexer te zijn. Immuuntherapie richt zich niet direct op de kankercel, maar activeert het immuunsysteem om de kankercellen aan te vallen en om de mechanismen van resistentie tegen immunotherapie te begrijpen, moeten we niet alleen naar de tumor kijken, maar ook naar de immuuncel in de micro-omgeving. . We beginnen net aan het oppervlak te krabben om mechanismen van resistentie tegen immunotherapie te begrijpen, "zegt hij.
 

Aangeboren en verworven weerstand

Het is belangrijk om onderscheid te maken tussen aangeboren weerstand - dat is wanneer de patiënt niet op een behandeling reageert - verworven resistentie - dat is wanneer de patiënt een eerste reactie heeft, maar de kanker na een tijdje progressie vertoont - en om meer te weten te komen over beide soorten weerstand, benadrukt Justin Gainor.
 
"Ik denk bijvoorbeeld dat veel gevallen van aangeboren weerstand tegen immunotherapie te wijten zijn aan het feit dat de tumor geen neoantigenen heeft of niet ontstoken is. Resistentie in die setting is waarschijnlijk heel anders dan resistentie bij een patiënt die aanvankelijk op een immunotherapie heeft gereageerd en daarna uiteindelijk progressie vertoont. We hebben nog steeds maar weinig informatie over hoe de verworven resistentie tegen immunotherapie evolueert. Het kan te wijten zijn aan een neerwaartse regulatie van antigeen-presentatiemachines, maar dat weten we nog niet. We moeten nog veel leren over hoe verschillende soorten tumoren het immuunsysteem ontwijken ", legt hij uit.
 
Wanneer men een selectieve druk toepast, zullen tumorcellen zich aanpassen. Het is de aard van evolutie. De manier waarop de kankercellen zich aanpassen, zal verschillen, afhankelijk van of de toegepaste selectieve druk chemotherapie, gerichte therapie of immunotherapie is - maar ze zullen zich desondanks aanpassen.

Leg de volledige reikwijdte van resistentie vast

Een van de aspecten die resistentie tegen geneesmiddelen bij kanker zo uitdagend maakt, is tumorheterogeniteit. Verschillende tumorcellen kunnen verschillende morfologische en fenotypische profielen vertonen en een enkele biopsie kan mogelijk niet voldoende de volledige reikwijdte van resistentie bij een bepaalde patiënt omvatten. In de toekomst kunnen circulerende tumor-DNA (ctDNA) -platformen onderzoekers in staat stellen de heterogeniteit van tumoren te evalueren en clinici toe te staan ​​de evolutie van resistentie in de tijd gemakkelijk te volgen, wat kan resulteren in de ontdekking van nieuwe resistentiemechanismen.
 
"Het is nog steeds te vroeg voor ctDNA-testen, maar ctDNA heeft zeker het potentieel om een ​​nuttig hulpmiddel te zijn om resistentie te begrijpen en hopelijk tegen te gaan. Het is een niet-invasieve techniek die biopten kan aanvullen en continue bewaking van resistentiemutaties tijdens het verloop van de behandeling mogelijk maakt. Dit kan ons helpen bij het vinden van alle betrokken klonen, en kijken hoe de kanker evolueert, en welke resistentie-mutaties het ontwikkelt, "zegt hij.
 
Er zijn echter ook bepaalde uitdagingen met betrekking tot het gebruik van ctDNA. Ten eerste bevatten niet alle tumoren DNA en een andere uitdaging is om alle informatie te analyseren die u van het ctDNA verkrijgt.
 
"Misschien vind je meerdere resistentiemutaties die aanwezig zijn als zeer kleine subklonen in het plasma - en dan is het gecompliceerd om te onderscheiden welke van die klonen daadwerkelijk resistentie genereren. ctDNA is misschien beter toepasbaar bij kankertypen waarbij één specifieke mutatie resistentie verleent dan bij kankertypes waarbij er meerdere mutaties zijn die resistentie kunnen verlenen, "legt hij uit.
 

Kan weerstand tegen kanker worden overwonnen?

Volgens Justin Gainor is het voor het overwinnen van resistentie bij kanker van essentieel belang om de individuele tumor te begrijpen en hoe deze bepaalde tumor zal evolueren wanneer hij wordt geconfronteerd met een selectieve druk, en vervolgens die kennis te gebruiken om de juiste therapie te vinden. In de toekomst kan een combinatie van verschillende gerichte therapieën worden toegepast.
 
"Als je kijkt naar HIV, heeft combinatietherapie geleid tot een dramatisch verbeterde uitkomst. Het virus kan resistentie tegen één geneesmiddel ontwikkelen, maar als je drie of vier geneesmiddelen combineert, kan de kloon geen weerstand bieden aan al deze verschillende agentia. Ik denk dat het afstemmen van een combinatie van gerichte therapieën op basis van de individuele tumor bij de individuele patiënten een belangrijk doel in de oncologie zou zijn - en mogelijk een manier zou zijn om resistentie bij kanker te overwinnen. Het kan echter een uitdaging zijn, omdat toxiciteit de mogelijkheden om therapieën te combineren kan beperken, "zegt hij.
 
Een andere cruciale taak in de zoektocht naar kanker is inzicht in de mechanismen van aangeboren en verworven resistentie tegen immunotherapie, om ervoor te zorgen dat zoveel mogelijk patiënten baat kunnen hebben bij deze behandelingsmodaliteit, voegt hij eraan toe.

Honderden verschillende puzzels om op te lossen

Resistentie bij kanker is buitengewoon complex. Tal van genetische mutaties en andere mechanismen van resistentie spelen een rol, en Justin Gainor beschrijft de zoektocht om resistentie bij kanker te overwinnen als het oplossen van honderden verschillende puzzels.

"Kanker is niet zomaar een ziekte. Er zijn honderden verschillende kankerziekten gebaseerd op het genetisch profiel van de individuele tumor. Bijgevolg is het begrijpen van welke mechanismen bij resistentie betrokken zijn, hoe resistentie evolueert en hoe je die resistentie het best kunt afremmen met de juiste behandeling niet alleen een kwestie van het oplossen van één complexe puzzel. Het lost honderden puzzels op - en de stukjes en oplossingen zullen bij elke puzzel verschillen, sommige zijn ingewikkelder dan andere ", zegt hij.
 

Overgenomen uit Housman, G. et al. Drug Resistance in Cancer: An Overview. Cancers. 2014;6(3):1769-1792, fig. 1

Geneesmiddelresistentie bij kanker

Geneesmiddelresistentie bij kanker kan inherent zijn, wat aangeboren geneesmiddelresistentie wordt genoemd, of het kan ontwikkelen als een gevolg van blootstelling aan kankertherapie, die verworven resistentie wordt genoemd.

Bron: Dr. Justin Gainor Massachusetts General Hospital, Boston

     

Lees meer

Bestrijding van AMR door wereldwijd gecoördineerd stewardshipWereldwijd gecoördineerd stewartship is een van de belangrijkste interventies om antimicrobiële resistentie te bestrijden, beweert een vooraanstaand expert.

Antivirale geneesmiddelenresistentie bij griep - een opkomende bedreiging?Antivirale influenzabehandeling van immuungecompromiteerde patiënten met langdurige influenza-virusinfectie kan leiden tot multiresistentie, een recent onderzoek toont aan.